Language
SS18에는 상전이 및 리모델링 복합 조립이 중요합니다.

소식

홈페이지홈페이지 / 소식 / SS18에는 상전이 및 리모델링 복합 조립이 중요합니다.
search
최근 뉴스

May 16, 2023

3DXTech, 새로운 탄소섬유 선보여

Jun 05, 2023

빠른 지방 감량을 위한 7가지 최고의 HIIT 운동

Jun 09, 2023

2023년 최고의 베이스 현 8개

May 26, 2023

PTFE 중공의 고급 (생)오염 방지 표면 개질

Jun 13, 2023

AdvanSix Inc.(NYSE:ASIX) 주식 포지션은 Texas Permanent School Fund Corp에 의해 증가되었습니다.

문의 보내기
제출하다

Jun 21, 2023

SS18에는 상전이 및 리모델링 복합 조립이 중요합니다.

Nature Communications 13권, 기사 번호: 2724(2022) 이 기사 인용 2758 액세스 4 인용 1 Altmetric Metrics 세부 정보 종양단백질 SS18-SSX는 활막 육종의 특징입니다. 하지만,

Nature Communications 13권, 기사 번호: 2724(2022) 이 기사 인용

2758 액세스

4 인용

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

종양단백질 SS18-SSX는 활막육종의 특징입니다. 그러나 SS18-SSX 융합 단백질의 일부로서 SS18의 기능은 여전히 ​​불분명합니다. 여기에서는 인간 SS18/BRG1 및 효모 SNF11/SNF2 하위 복합체의 구조를 묘사합니다. 두 하위 복합체 모두 유사한 형태를 공유하는 이종이량체로 조립되어 SNF11이 염색질 리모델링 복합체에서 SS18의 동족체일 수 있음을 시사합니다. 중요한 것은, 우리 연구에서 본질적으로 무질서한 영역인 QPGY 도메인의 자체 결합이 SS18 또는 SS18-SSX의 액체-액체 상 분리(LLPS)와 이후 BRG1의 상 분리 응축물 모집을 유도한다는 것을 보여줍니다. 또한, 우리의 결과는 QPGY 도메인의 티로신 잔기가 SS18 또는 SS18-SSX의 LLPS에서 결정적인 역할을 한다는 것을 보여줍니다. SS18-SSX LLPS 또는 SS18-SSX가 BRG1에 결합하는 교란은 SS18-SSX에 의한 NIH3T3 세포 형질전환을 손상시킵니다. 우리의 데이터는 LLPS와 염색질 리모델러로의 조립이 활막 육종에서 SS18-SSX의 발암 활성에 기여한다는 것을 보여줍니다.

윤활막 육종(SyS)은 젊은 성인에서 예후가 좋지 않은 모든 연조직 종양의 10~20%를 차지하는 악성 신생물입니다1. SyS의 특징적인 유전적 특징은 재발성 및 특정 염색체 전위, t(X;18)(p11.2;q11.2)입니다. 여기서 18번 염색체의 SS18 유전자는 염색체의 밀접하게 관련된 3개의 유전자 중 하나와 융합됩니다. X 염색체, SSX1, SSX2 및 드물게 SSX42,3,4로 인해 프레임 내 융합 유전자 SS18-SSX가 생성됩니다. 이러한 현저한 전좌는 활액막육종의 거의 100%에 존재하며 종종 유일한 세포유전학적 이상입니다1. 다른 연조직 육종의 기존 전좌와는 대조적으로 종양 융합 단백질 SS18-SSX에는 DNA 결합 도메인이 부족하고 다른 염색질 변형자와 결합하여 활성을 발휘하는 것으로 생각됩니다5.

포유류 SWI/SNF 복합체로도 알려진 ATP 의존성 염색질 리모델링 복합체 BAF는 다중 하위 단위 리모델링이며 유전자 발현 및 발달 프로그래밍을 조절하는 데 중요합니다. BAF 복합체의 잘못된 조절은 신경 장애 및 인간 악성 종양으로 이어집니다6. 또한 SS18-SSX 키메라의 일부인 SS18은 촉매 하위 단위 BRG1 또는 BRM7,8,9,10과의 상호 작용을 통해 CBAF 복합체에 결합하여 표준 BAF 복합체(CBAF)의 필수 하위 단위입니다. 최근 획득된 인간 CBAF 복합체의 구조는 복합체 조립 및 염색질 리모델링에 대한 일부 구조적 정보를 제공했지만 조립된 CBAF 복합체의 SS18에 대한 구조적 정보는 제한적입니다. 특히, CBAF 복합체 내 조립을 위한 SS18과 SS18-SSX 간의 경쟁이 생화학적으로 비정상적인 복합체를 초래하여 유전자 발현을 방해한다는 것은 SyS에만 해당됩니다.

종양단백질 SS18-SSX1의 N 말단 181개 아미노산이 결실되면 형질전환 활성이 상실되는 것으로 보고되었습니다15. 이러한 관찰은 SS18 또는 SSX 과발현만으로는 종양을 생성하지 않는다는 결과와 함께 SS18-SSX의 두 파트너가 활막 육종 형성에 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다13,15. 또한 SS18 또는 SS18-SSX는 글루타민, 프롤린, 글리신 및 티로신(QPGY 도메인)이 풍부하고 전사 활성에 중요한 낮은 복잡성의 시퀀스 도메인(LCD)을 특징으로 합니다. 특히, 종양 융합 FUS/EWS/TAF15(FET) 단백질 계열의 본질적으로 무질서한 LCD는 유전자 전사를 조절하는 액체-액체 상 분리(LLPS)로 알려진 물리적 과정을 통해 동적 단백질 응축물의 형성을 포함하는 것으로 보고되었습니다17,18,19 . 종합적으로, 이는 SyS의 발생 및 발달에서 CBAF 복합체 또는 QPGY 도메인에 대한 결합을 통해 종양 융합 SS18-SSX1에서 SS18의 역할을 테스트하는 데 매우 중요합니다. 본 연구에서는 포유동물 CBAF 복합체에서 유래한 인간 SS18/BRG1 이종이량체와 S. cerevisiae SWI/SNF 복합체에서 유래한 효모 SNF11/SNF2 이종이량체의 결정 구조를 각각 2.39 및 2.15 Å의 해상도로 보고합니다. 또한, 우리의 결과는 SS18 또는 SS18-SSX(QPGY 도메인)의 LCD가 티로신 잔기 매개 자기 결합을 통해 LLPS로 이어질 수 있음을 보여줍니다. 우리의 연구는 SS18-SSX의 상분리와 염색질 리모델링 복합체에 대한 SS18-SSX의 결합이 종양단백질 SS18-SSX의 형질전환 활성에 중요하다는 것을 시사합니다.

0.5 is considered disordered. b Fluorescence and bright-field images of the SS18 droplets at varying protein concentrations. 1,6-hexanediol (Hex, 5%) was added to the SS18 protein (60 µM) to disrupt droplet formation. Liquid droplets are enriched in Alexa Fluor 488-labeled SS18 (1:100 molar ratio of labeled to unlabeled SS18). This protein labeling ratio was used throughout the study unless otherwise stated. The scale bar indicates 10 μm. c The small droplets underwent time-dependent dynamic fusion in the buffer comprised 50 mM Tris-HCl pH 7.5 and 150 mM NaCl at room temperature. Representative SDS-PAGE analysis (d) and quantification data e showing the distribution of proteins between aqueous solution/supernatant (S) and condensed liquid droplets/pellet (P) fractions for SS18 protein (30 µM) at different temperatures. The band intensities of proteins were quantified with Image J v1.8.0 software. Quantitative data represent results from three independent batches of sedimentation experiments and are plotted as mean ± SEM. f Live-cell imaging (GFP) and concurrent phase-contrast imaging for GFP-SS18 and GFP-SNF11 in HEK293T cells. The scale bar indicates 5 μm. g Representative time-lapse FRAP images showing that GFP-SS18 signal within the puncta recovered within a few seconds in HeLa cells. Red boxes show the zoomed-in regions. h FRAP recovery curves for six GFP-SS18 puncta from independent six HeLa cells with error bars indicating mean ± SEM. Time 0 refers to the time point of the photobleaching pulse./p>