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Jun 23, 2023

SARS 중화의 형태적 유연성

Communications Biology 5권, 기사 번호: 789(2022) 이 기사 인용 23k 액세스 2 인용 775 Altmetric Metrics 세부 정보 SARS-CoV-2의 새로운 변종이 계속 등장함에 따라 이는 중요합니다.

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 789(2022) 이 기사 인용

23,000회 액세스

2 인용

775 알트메트릭

측정항목 세부정보

SARS-CoV-2의 새로운 변종이 계속 등장함에 따라 야생형 SARS-CoV-2 감염 중에 자연적으로 유도된 항체의 교차 중화 능력을 평가하는 것이 중요합니다. 본 연구에서 우리는 이전에 우한-Hu-1 계통에 감염된 회복기 기증자로부터 분리된 9개의 항-SARS-CoV-2 단클론 항체(mAbs)의 활동을 우려되는 SARS-CoV-2 변종에 대해 평가했습니다. VOC) 알파, 베타, 감마, 델타 및 오미크론. 일련의 돌연변이된 스파이크 수용체 결합 도메인(RBD) 단백질, VOC에서 세포에서 발현되는 스파이크 단백질, 슈도바이러스 또는 배양 내 실제 바이러스인 SARS-CoV-2 VOC의 중화를 테스트함으로써 우리는 mAbs가 ACE2 결합 부위(ACE2bs)는 항RBD 비ACE2bs mAb에 비해 바이러스 진화에 더 민감하며, 이 중 2개는 테스트된 모든 VOC에 대해 효능을 유지합니다. 연구의 두 번째 부분에서는 구조적 특성 분석을 통해 두 개의 항 SARS-CoV-2 중화 mAbs의 고분자 분해능에서의 중화 메커니즘을 밝힙니다. 우리는 각각 4.5Å 및 2.42Å 해상도에서 SARS-CoV-2 스파이크 트리머 및 RBD를 사용하여 델타 중화 ACE2bs mAb TAU-2303의 구조를 해결하여 RBD와 ACE2 사이의 결합 모드와 유사한 모드를 나타냅니다. 또한 SARS-CoV-2 스파이크 삼량체와 복합체를 형성한 두 번째 항체 TAU-2212의 5가지 추가 구조(4.7Å, 7.3Å, 6.4Å, 3.3Å, 6.1Å 해상도)를 제공합니다. TAU-2212는 독점적으로 4차 에피토프에 결합하고 스파이크 내 및 스파이크 간 RBD 하위 단위를 교차 연결하기 위해 모집된 항체의 두 팔을 사용하여 5개의 서로 다른 형태 사이의 전환을 포함하는 독특하고 유연한 중화 모드를 나타냅니다. 우리의 연구는 항체가 SARS-CoV-2와 그 새로운 변종을 어떻게 중화하는지에 대한 추가적인 기계적 이해를 제공하고 재감염 가능성에 대한 통찰력을 제공합니다.

우한 지역에서 SARS 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)가 출현한 지 2년 이내에 원래의 바이러스 변종은 전염성이 더 높은 변종으로 완전히 대체되었으며, Omicron이 최신 우려 변종(VOC)으로 등장했습니다. 예상외로 빠른 바이러스 진화 속도를 고려하여, 원래의 야생형 균주(Wuhan-Hu-1) 감염 후 자연적으로 유도된 중화 항체가 순환, 현재 및 미래와 교차 반응하는 정도를 추정하는 것이 중요합니다. VOC. 이는 백신 접종이 원래 변종에 비해 SARS-CoV-2 변종에 대한 보호 효과가 훨씬 낮다는 최근 보고서를 고려할 때 특히 관련이 있습니다1,2,3.

SARS-CoV-2 항체 반응은 우한-Hu-1에 감염된 회복기 기증자의 단클론 항체(mAb)를 복제하고 특성화하여 서열, 구조 및 기계적 수준에서 프로파일링되었습니다4,5,6,7,8,9. 그러나 변종의 출현으로 이러한 mAb 중 다수(일부는 코로나19 환자 치료용으로 승인됨10,11,12)가 효과가 없게 되었지만13,14,15 다른 mAb는 활성을 유지합니다16. 이는 감염에 의해 유발된 일부 항체가 다른 항체보다 변이에 더 민감하며 효능뿐만 아니라 항체의 특이성 폭도 고려해야 함을 나타냅니다. 따라서 바이러스 변형이 항체 활성에 미치는 영향을 예측하고 SARS-CoV-2 재감염 및 돌발 감염에 대한 보호 정도를 추정하려면 SARS-CoV-2 항체 중화의 기계적, 기능적 기반에 대한 더 정밀한 조사가 필요합니다. . 더욱이, 이종 바이러스의 맥락에서 자연적으로 유도된 중화 항체의 분자 인식을 연구하면 변이 경향이 낮은 부위를 밝힐 수 있습니다.

우리는 이전에 2020년 3월 이스라엘에서 감염된 두 명의 코로나19 생존자로부터 유래된 SARS-CoV-2 중화 항체 패널을 확인했으며, 이는 우한-후-1 변종9에 감염되었을 가능성이 높습니다. 이들 mAb 중 7개(TAU-1109, -1145, -2189, -2212, -2230, -2303 및 -2310)는 강력한 SARS-CoV-2 중화 활성을 보인 반면, 다른 2개(TAU-1115 및 TAU)의 활성은 -2220)은 덜 강력했습니다. 하나를 제외한 모든 mAb는 가용성 수용체 결합 도메인(RBD)에 결합하고 높은 친화력으로 스파이크를 형성합니다. 예외적으로, 가장 강력한 중화 mAb 중 하나인 TAU-2212는 알려지지 않은 구조적 표면에 결합하며, 결합은 스파이크 단백질이 바이러스 입자 또는 세포에서 발현될 때만 검출될 수 있습니다. 우한-후-1(Wuhan-Hu-1) 계통에 대해 중화 활성을 나타내는 반면, 이러한 mAb와 SARS-CoV-2 VOC의 교차 반응성은 알려져 있지 않습니다.