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Jul 17, 2023

MCT2 약물단 α를 탐색하기 위한 MOG 유사체

Communications Biology 5권, 기사 번호: 877(2022) 이 기사 인용 1378 액세스 1 인용 12 Altmetric Metrics 세부 정보 출판사 이 기사에 대한 수정은 27에 출판되었습니다.

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 877(2022) 이 기사 인용

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α-케토글루타레이트(αKG)는 세포 생리학에 광범위한 영향을 미치는 중심 대사 노드입니다. αKG 유사체 N-옥살릴글리신(NOG)과 그 막 투과성 전구약물 유도체 디메틸-옥살릴글리신(DMOG)은 프롤릴 수산화효소(PHD) 및 기타 αKG 의존 과정을 연구하기 위한 도구로 광범위하게 사용되었습니다. 세포 배양 배지에서 DMOG는 모노카르복실산 수송체 MCT2를 통해 세포로 들어가는 MOG로 빠르게 전환되어 글루타민분해 효소를 억제하고 세포 독성을 유발할 만큼 충분히 높은 세포내 NOG 농도를 초래합니다. 따라서 MCT2 발현 수준과 함께 (D)MOG 불안정성의 정도는 NOG가 관여하는 세포내 표적을 결정하고 궁극적으로 세포 생존 능력에 미치는 영향을 결정합니다. 여기서 우리는 화합물 안정성을 개선하고 SLC16 제품군 중 상대적으로 연구가 덜 된 구성원인 MCT2와의 상호 작용을 위한 기능적 요구 사항을 탐색하기 위한 목적으로 일련의 MOG 유사체를 설계하고 특성화했습니다. 우리는 MCT2를 통해 세포에 들어가는 능력을 유지하고 글루타민분해를 억제하지 않거나 세포 독성을 일으키지 않지만 여전히 PHD를 억제할 수 있는 화합물을 식별하는 MOG 유사체를 보고합니다. 우리는 이러한 유사점을 사용하여 실험 조건에서 mTORC1의 글루타민분해 유발 활성화가 PHD 활동과 분리될 수 있음을 보여줍니다. 따라서 이러한 새로운 화합물은 NOG의 다약리학적 작용으로 인해 발생하는 세포 효과를 분리하는 데 도움이 될 수 있습니다.

대사 연구는 다양한 실험 환경에서 효소와 경로를 신속하고 가역적으로 억제할 수 있는 대사산물 유사체의 사용으로 오랫동안 도움을 받아 왔습니다1. 암 대사 분야에서 2-데옥시글루코스, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(DON) 및 디클로로아세테이트(DCA)와 같은 유사 화합물은 종양 유전자와 관련된 강점과 취약성을 분석하기 위한 유전적 접근법을 계속해서 보완하고 있습니다. 종양의 대사 변화2,3,4. 대사산물 유사체는 임상적으로 사용되는 가장 중요한 화학요법 화합물 중 일부이기도 합니다. 다양한 악성 종양을 치료하기 위해 투여되는 메토트렉세이트 및 페메트렉시드, 엽산 유사체5,6. 따라서 대사산물 유사체의 개발과 개선은 대사와 종양발생 모두에 대한 기계론적 연구를 위한 귀중한 도구를 제공할 수 있습니다.

α-케토글루타레이트(αKG)는 핵심 대사 노드이며 복잡한 생물학에 대한 이해는 세포 투과성 유도체인 디메틸옥살릴글리신(DMOG)과 함께 시험관 내에서 광범위하게 사용되는 구조적 유사체 N-옥살릴글리신(NOG)에 의해 촉진되었습니다. )7,8,9(그림 1a). 가장 일반적으로 DMOG는 프롤릴 수산화효소 도메인(PHD) 효소를 억제하여 전사 인자 저산소증 유도 인자 1α(HIF1α)8,10의 안정화를 유도함으로써 저산소증 신호를 유도하는 데 사용됩니다. HIF1α 안정화는 허혈과 빈혈에서 염증성 질환에 이르는 질환의 치료 목표이며, 이러한 설정에서 이전 연구에서는 DMOG를 사용하여 PHD 억제의 잠재적인 치료 이점을 입증했습니다.

DMOG, MOG 및 NOG의 화학 구조, 상대 세포 투과성 및 세포 내 NOG 농도([NOG]IC)에 따른 세포 표적을 묘사하는 도식(Biorender로 생성). DMOG는 MOG로 변환된 후 활성 αKG 아날로그 NOG로 변환됩니다. DMOG는 세포 투과성이 있는 반면 MOG는 MCT2를 통해 운반되어 DMOG에 의해 유발된 것보다 더 높은 [NOG]IC를 유발합니다. 높은 [NOG]IC는 PHD 외에도 대사 효소를 억제합니다. NOG는 원형질막을 통과할 수 없습니다. b LC-MS를 통해 전체 마우스 혈액에서 시간 경과에 따른 합성 MOG 안정성 분석(n = 3 기술 복제). c 시간 경과에 따른 전체 마우스 혈액의 DMOG 안정성에 대한 LC-MS 분석(n = 3 기술 복제). DMOG는 매우 빠르게 MOG로 변환되며, 이는 또한 불안정하며 결과적으로 (b)에서 측정된 합성 MOG와 유사한 동역학을 갖는 NOG를 형성합니다. 표는 패널(b 및 c)에 표시된 데이터에서 DMOG가 MOG로 전환된 후 NOG로 전환되거나 합성 MOG가 NOG로 전환되는 계산된 반감기를 보여줍니다. d 이 연구에서 설계, 합성 및 보고된 MOG 글리시네이트 메틸 에스테르 대체 유사체의 구조. (i) 부피가 더 큰 알킬 에스테르(2,3), (ii) α-메틸 치환체(4-6), (iii) 케톤 유사체(7), (iv) 5원 방향족 헤테로사이클(8-10). e 패널 (d)에 표시된 MOG 유사체 2-10의 제조를 위한 합성 경로.